Los errores genéticos que podrían dar forma a nuestra especie

By: Zaria Gorvett

Es posible que las nuevas tecnologías ya hayan introducido errores genéticos en el acervo genético humano. ¿Cuánto durarán? ¿Y cómo podrían afectarnos?

En ese momento, era un investigador desconocido que trabajaba en la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur en Shenzhen, China. Pero había estado trabajando en un proyecto ultrasecreto durante los últimos dos años, y estaba a punto de subir al podio en la Cumbre Internacional sobre Edición del Genoma Humano para anunciar los resultados. Hubo un zumbido general de emoción en el aire. La audiencia miraba ansiosamente. La gente empezó a filmar en sus teléfonos.

Había creado los primeros bebés modificados genéticamente en la historia de la humanidad. Después de 3.700 millones de años de evolución continua y sin perturbaciones por selección natural, una forma de vida había tomado su biología innata en sus propias manos. El resultado fueron niñas gemelas que nacieron con copias alteradas de un gen conocido como CCR5, que el científico esperaba que las hiciera inmunes al VIH.

Pero las cosas no fueron como parecían.

“Me atrajo un poco durante los primeros cinco o seis minutos, parecía muy sincero”, dice Hank Greely, profesor de derecho en la Universidad de Stanford y experto en ética médica, que vio la conferencia en vivo a través de Internet en noviembre de 2018. “Y luego, a medida que avanzaba, comencé a sospechar más y más”.

Una invención genética

En los años posteriores, quedó claro que el proyecto de He no era tan inocente como podría parecer. Había violado leyes, falsificado documentos, engañado a los padres de los bebés sobre cualquier riesgo y no realizó las pruebas de seguridad adecuadas . Todo el esfuerzo dejó a muchos expertos horrorizados – fue descrito como ” monstruoso “, ” amateur ” y ” profundamente perturbador ” – y el culpable está ahora en prisión .    

Sin embargo, posiblemente el mayor giro fueron los errores. Resulta que los bebés involucrados, Lulu y Nana, no han sido dotados con genes cuidadosamente editados después de todo. No solo no son necesariamente inmunes al VIH, sino que se les ha dotado accidentalmente de versiones de CCR5 que están totalmente inventadas; es probable que no existan en ningún otro genoma humano del planeta. Y, sin embargo, tales cambios son heredables: podrían transmitirse a sus hijos, a los hijos de los niños, etc.

De hecho, no han faltado sorpresas en el campo. Desde los conejos alterados para ser más delgados que inexplicablemente terminaron con lenguas mucho más largas hasta el ganado modificado para carecer de cuernos que inadvertidamente fueron dotados de una larga franja de ADN bacteriano en sus genomas (incluidos algunos genes que confieren resistencia a los antibióticos, nada menos): es El pasado está plagado de errores y malentendidos.

Más recientemente, investigadores del Instituto Francis Crick de Londres advirtieron que editar la genética de embriones humanos puede tener consecuencias no deseadas. Al analizar los datos de experimentos anteriores, encontraron que aproximadamente el 16% tenía mutaciones accidentales que no se habrían detectado mediante pruebas estándar.

¿Por qué estos errores son tan comunes? ¿Se pueden superar? ¿Y cómo podrían afectar a las generaciones futuras?

Esto puede parecer un problema para el futuro. Después de todo, ha sido ampliamente condenado y los bebés de diseño son ilegales en muchos países, al menos por ahora . Durante años, Lulu, Nana y un misterioso tercer bebé, cuya existencia solo se confirmó durante el ensayo del científico, fueron las únicas personas editadas genéticamente en el planeta. Pero esto podría estar a punto de cambiar.

Ingrese a la edición de “células somáticas”, una nueva técnica que se está desarrollando actualmente para tratar una variedad de enfermedades devastadoras , desde oscuros trastornos metabólicos hasta la principal causa de ceguera infantil. Se considera que la tecnología representa un gran avance en el manejo de algunos de los trastornos hereditarios más difíciles de tratar, así como de enfermedades comunes como el cáncer .

“En toda la contabilidad global de las terapias Crispr [edición de genes], la edición del genoma de células somáticas será una gran fracción de eso”, dice Krishanu Saha, un bioingeniero de la Universidad de Wisconsin-Madison que actualmente forma parte de un consorcio que investiga el seguridad de la técnica. “Quiero decir, ese es ciertamente el caso ahora, si miras dónde están los juicios, dónde está la inversión”.

Funciona así. En lugar de alterar el genoma de una persona mientras es un óvulo fertilizado o un embrión temprano en una placa de Petri, este método está destinado a alterar las células ordinarias, como las de órganos específicos como el ojo. Esto significa que los cambios no deberían ser heredados por la próxima generación, pero como ocurre con todas las ediciones de genes, no es tan simple.

“Entonces, digamos que estamos inyectando un editor de genoma en el cerebro para apuntar a las neuronas en el hipocampo”, dice Saha. “¿Cómo nos aseguramos de que esos editores del genoma no viajen a los órganos reproductivos y terminen golpeando un espermatozoide o un óvulo? Entonces ese individuo podría potencialmente pasar la edición a sus hijos”.

Por el momento, aún no se sabe qué tan probable es esto, pero Saha explica que es algo que están estudiando con detenimiento, especialmente porque parece que el tratamiento estará mucho más disponible durante la próxima década. Se inyectó un editor de genes en humanos por primera vez el año pasado, como parte de un ensayo clínico histórico de la tecnología.

Si las células reproductivas terminaran siendo alteradas, “ciertamente, tendríamos individuos que tienen nuevas variantes genéticas que podrían ser potencialmente muy problemáticas”, dice Saha, quien dice que tiene colegas que no creen que alguna vez sea posible obtener el el riesgo se reduce a cero, aunque también tiene colegas que son más optimistas.

Un experimento fallido

Pero primero, volvamos a los bebés chinos editados, para una clase magistral sobre lo que puede salir mal cuando la técnica se maneja sin la debida precaución.

Su objetivo era proporcionarles una versión de CCR5 que está naturalmente presente en alrededor del 1% de los europeos del norte; los asiáticos del este tienden a tener un tipo diferente. A esta rara variante le faltan 32 pares de letras (o pares de bases) de código genético. Entonces, mientras que la proteína que produce normalmente se ubica en la superficie de los glóbulos blancos, las personas con esta mutación producen un tipo atrofiado que no llega del todo. Cuando este grupo inusual de personas está expuesto al VIH, el virus no puede adherirse al CCR5 y colarse dentro y, en consecuencia, son inmunes .

Este era el objetivo, pero no funcionó de esta manera.

En cambio, tanto Lula como Nana portan genes CCR5 que son completamente nuevos . Como de costumbre, cada bebé tiene dos copias del gen, una heredada de cada padre, pero no se editaron de manera uniforme. A Nana se le ha añadido accidentalmente un par de bases extra a uno y se han eliminado cuatro del otro. Mientras tanto, Lulu ha heredado una copia con 15 pares de bases eliminados inadvertidamente, así como una versión completamente inalterada.

“Nunca antes habíamos visto estas proteínas CCR5 y no conocemos su función en el contexto de un ser humano”, dice Saha, “… básicamente estamos haciendo ese experimento ahora”.

Por el momento, la mayor parte de la edición de genes implica “Crispr”, un juego de tijeras genéticas desarrollado por primera vez por las científicas ganadoras del premio Nobel Emmanuelle Charpentier y Jennifer A Doudna en 2012. La tecnología se basa en una especie de sistema inmunológico antiguo que se encuentra en un gran número de bacterias. Cuando se encuentran con una amenaza viral potencial, copian y pegan parte de su ADN en su propio genoma, luego lo usan para desarrollar un par de tijeras que pueden identificar esa secuencia exacta. Si alguna vez lo vuelven a encontrar, simplemente lo recortan y lo desactivan.

Este es más o menos el mismo proceso para editar células humanas: los científicos usan una secuencia guía para mostrar al sistema Crispr dónde unir y cortar, lo que les permite apuntar a ciertos genes con precisión y cortar segmentos no deseados. El propio sistema de reparación de la célula repara la ruptura, dejando un genoma perfectamente alterado. 

Sin embargo, esto no siempre va según lo planeado. La confusión con los bebés chinos editados ocurrió debido a los llamados “efectos fuera del objetivo”, donde el sistema Crispr se unió a una secuencia que resultó ser similar a la que se suponía que estaba cortando. Es un problema común: un estudio reciente descubrió que la edición causaba cambios no deseados más de la mitad de las veces .

Si bien se cree que los dos genes CCR5 de Nana pueden haber sido lo suficientemente confusos como para protegerla del VIH, la única copia natural de Lulu significa que es probable que, después de todo, siga siendo susceptible.

El experimento no solo terminó inventando nuevas mutaciones, sino que no alteró todas las células. Tanto Lulu como Nana tienen algunas celdas que fueron editadas y algunas que llevan las versiones de CCR5 que heredaron de sus padres. Nadie sabe qué porcentaje del cuerpo humano debe convertirse en resistente para brindar protección contra el VIH. 

Este “mosaicismo” surge del hecho de que es más fácil editar embriones que alterar un óvulo recién fertilizado, que consta de una sola célula. Esto significa que no todo el embrión se ve necesariamente afectado de manera uniforme por las ediciones: algunas células mantendrán su composición genética original, mientras que otras se verán alteradas. A medida que esta cuadrilla original se divide y se desarrolla en diferentes órganos y tejidos, esta variación permanece, por lo que si tuviera cuatro células iniciales, a una de las cuales se le dio un CCR5 mutado, podría terminar en el 25% de las células del cuerpo.

En 2018, CCR5 era principalmente conocido por su capacidad para permitir que el virus del VIH ingresara a las células. Hoy en día, existe un consenso emergente de que tiene una variedad de funciones, que incluyen el desarrollo del cerebro , la recuperación de accidentes cerebrovasculares , la enfermedad de Alzheimer , la propagación de ciertos cánceres y el resultado de una infección con otros patógenos.

“No sabemos cómo se verán afectadas las vidas de los bebés”, dice Saha, “qué tan susceptibles serían a varios tipos de enfermedades infecciosas y qué significa esto en términos de pandemias actuales y futuras”. De hecho, se cree que las proteínas CCR5 típicas protegen contra una variedad de patógenos, como la malaria , el virus del Nilo Occidental , el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas , la fiebre amarilla y virus respiratorios como la gripe , lo que sugiere que Él pudo haberle robado a sus sujetos una adaptación útil.

Una solución potencial

Sin embargo, no todo son malas noticias.

En primer lugar, no es seguro que la edición de células somáticas altere necesariamente las células reproductivas; es solo una posibilidad teórica. Para averiguar si esto realmente está sucediendo, Saha y su equipo han estado desarrollando sistemas reporteros en ratones de laboratorio, que marcan las células alteradas con una proteína roja fluorescente y permiten encontrarlas bajo el microscopio. Esto significa que es posible ver visualmente si inyectar un ratón con un editor destinado, digamos, al cerebro, terminará afectando su esperma o sus óvulos. “Hemos visto muchos glóbulos rojos en el cerebro”, dice Saha. “Hasta ahora, no hemos visto nada en los órganos reproductivos, lo cual es un buen resultado tranquilizador”.

En segundo lugar, no toda la edición somática tiene que ocurrir dentro del cuerpo. Para algunos trastornos, como la anemia de células falciformes, el tejido afectado, en este caso, los glóbulos rojos, se puede extraer y tratar fuera del cuerpo, en una placa de Petri. Esto significa que el editor solo encuentra las células a las que se dirige, y casi no hay riesgo de que las mutaciones se transmitan de generación en generación.

Finalmente, cualquier riesgo potencial podría terminar dictando a quién se le proporciona la edición de células somáticas para limitarlos. Por ejemplo, si resulta que existe la posibilidad de alterar el ADN hereditario de una persona, es posible que solo se ofrezcan a pacientes que hayan pasado la edad fértil o que se acerquen al final de sus vidas.

“En algunos casos, es probable que cero no sea el umbral necesario para ingresar a la clínica”, dice Saha, y explica que es probable que haya muchas personas que estén dispuestas a sacrificar la posibilidad de tener hijos para mejorar su calidad de vida. . Él cree que el camino a seguir es asegurarse de que los pacientes estén bien informados de los riesgos antes de aceptar dichos procedimientos.

Un experimento intergeneracional

Pero digamos que terminamos con errores artificiales en el acervo genético humano. ¿Exactamente qué tan permanentes podrían volverse? ¿Podrían las nuevas mutaciones creadas hoy todavía estar flotando en 10,000 años, mientras los humanos del futuro observan la explosión programada de la supergigante roja Antares en una supernova tan brillante como la Luna llena?

Según Greely, quien ha escrito un libro sobre las implicaciones del proyecto He, la respuesta depende de qué hacen las ediciones y cómo se heredan. “Es posible que simplemente mueran o se vean abrumados por el vasto mar de alelos normales y la variación genética normal”, dice. “Algunas personas tienen el temor de que si se hace un cambio, eventualmente todos los seres humanos llevarán ese cambio. Eso es realmente poco probable a menos que el cambio sea enorme, enormemente beneficioso”.

Esto último es, por supuesto, una posibilidad. Ya sea que una mutación se genere a través de un error de edición o errores naturales cuando el ADN se empaqueta en los espermatozoides o en los óvulos, ocasionalmente las mutaciones son útiles. Algunos expertos incluso han sugerido que a los bebés CCR5 se les puede haber mejorado el cerebro de forma inadvertida.

El argumento proviene de una investigación que muestra que la versión salvaje del gen que heredan la mayoría de los seres humanos, el tipo que habrían tenido los bebés, en realidad suprime la “neuroplasticidad” del cerebro, o la capacidad de crecer y reorganizarse. Algunos estudios han demostrado que las personas que carecen de un CCR5 normal pueden recuperarse de los accidentes cerebrovasculares más rápidamente y, según se informa, les va mejor en la escuela , mientras que los ratones sin una versión funcional de este gen tienen mejor memoria .  

Sin embargo, hay algunas situaciones en las que las mutaciones raras pueden propagarse ampliamente, sean útiles o no.

Tomemos como ejemplo la enfermedad de Huntington, una afección desgarradora que gradualmente detiene el funcionamiento normal del cerebro y, finalmente, causa la muerte. Es inusual para una enfermedad genética en el sentido de que incluso si tiene una copia sana del gen, aún la desarrollará, lo que significa que podría esperar que eventualmente desaparezca.

Sin embargo, en el lago Maracaibo, en el noroeste de Venezuela, en realidad una vasta y antigua entrada del mar Caribe, hay una mayor concentración de personas con la enfermedad que en cualquier otro lugar del mundo. Las comunidades de la región son en su mayoría pequeñas aldeas de pescadores, y aunque la incidencia de la enfermedad es de alrededor de uno en 37.000 en el resto del mundo, aquí más del 50% de los habitantes de algunas aldeas pueden estar en riesgo de desarrollar la enfermedad . Hay dos razones por las que se cree que esto sucedió.

Uno es el hecho de que la enfermedad de Huntington generalmente se materializa cuando las personas tienen alrededor de 40 años, que es después de la edad en la que la mayoría de las personas tienen hijos y, en consecuencia, la enfermedad es casi invisible para la evolución , que se preocupa principalmente si un organismo ha sobrevivido al edad de reproducción.

El segundo es el Efecto Fundador , que distorsiona la distribución de genes en poblaciones pequeñas al permitir que los genes inusuales de los “fundadores” – los primeros miembros de la comunidad – se propaguen más ampliamente de lo que lo harían de otra manera. Se cree que los Huntington en el lago de Maracaibo comenzaron con una sola mujer, María Concepción Soto, quien se mudó a un pueblo sobre pilotes en el área desde Europa a principios del siglo XIX . Ella era portadora de la mutación mortal que la causa, que transmitió a más de 10 generaciones de descendientes, que abarca a más de 14,761 personas vivas , a partir de 2004.

Si Nana o Lulu se mudaran a un área menos poblada con baja migración, como una isla aislada, o se unieran a un grupo religioso con reglas estrictas sobre matrimonios mixtos, es posible que sus mutaciones establezcan una prevalencia relativamente alta en esa comunidad. En China, donde se cree que viven, actualmente hay altas tasas de migración interna , por lo que es posible que sea menos probable que los genes se incrusten.

Otra posibilidad es que los errores genéticos se ubiquen junto a un rasgo altamente beneficioso en el genoma, de modo que se hereden juntos, una situación que permite que mutaciones neutrales o dañinas avancen hacia una prevalencia mayor de la que merecen.

Sin embargo, Saha señala que pueden pasar muchas, muchas generaciones para que se materialice cualquier patrón en la distribución de los errores genéticos. “Y ahora estás hablando de experimentos que están sucediendo durante cientos de años, no solo unos pocos años, como estamos acostumbrados en los ensayos clínicos”, dice. “Estoy tratando de pensar en otro tipo de experimento que hayamos hecho así, en esa escala de tiempo: el cambio climático es el único que me viene a la mente. Esta es una pregunta muy importante para que pensemos colectivamente”.

Existe una solución obvia, aunque no hay garantía de que los humanos editados estén de acuerdo con ella, y se basa en que una persona sepa que sus células reproductivas han sido editadas, como puede no ser el caso de quienes se han sometido a una edición somática por una enfermedad que se manifiesta en otras partes del cuerpo.

En lugar de permitir que las mutaciones artificiales se propaguen, simplemente podríamos corregirlas, utilizando la misma técnica que se utilizó para crearlas en primer lugar. “Creo que es una posibilidad real”, dice Greely. “O [si una persona tiene una copia sana, como Lulu] debería poder utilizar la selección de embriones, para asegurarse de que su descendencia no reciba la versión alterada”.

Dado lo poco que sabemos sobre las funciones de ciertos genes en nuestro entorno actual, Saha cree que debemos ser más cautelosos al realizar cambios potencialmente milenarios. “Me sorprende todos los días, pero cuántas funciones diferentes tienen los genes; trato de ser lo más humilde posible en términos de asumir que sé todo lo que haría una mutación de variante genética en particular en una célula humana”, dice. “Estos son genes que han estado involucrados en nuestro genoma durante miles de años, si no más, por lo que saber cómo funcionarán para los humanos en diferentes contextos durante los próximos cien años es realmente un desafío”.

Para decidir si una edición es ética, es posible que primero necesitemos comprender en qué tipo de mundo futuro podría permanecer.