By: Mass General
En el primer estudio que utilizó la secuenciación del genoma completo (WGS) para descubrir variantes genómicas raras asociadas con la enfermedad de Alzheimer (EA), los investigadores identificaron 13 variantes (o mutaciones) de este tipo.
En otro hallazgo novedoso, este estudio establece nuevos vínculos genéticos entre la EA y la función de las sinapsis, que son las uniones que transmiten información entre las neuronas, y la neuroplasticidad, o la capacidad de las neuronas para reorganizar la red neuronal del cerebro.
Estos descubrimientos podrían ayudar a guiar el desarrollo de nuevas terapias para esta devastadora condición neurológica.
Investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH), la Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard y el Centro Médico Beth Israel Deaconess informan estos hallazgos en Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association .
Durante las últimas cuatro décadas, MGH ha sido pionera en la investigación sobre los orígenes genéticos de la EA, dirigida por Rudolph Tanzi, PhD, vicepresidente de Neurología y director de la Unidad de Investigación de Genética y Envejecimiento del hospital. En particular, Tanzi y sus colegas descubrieron genes que causan la EA familiar de inicio temprano (antes de los 60 años) (es decir, una forma que se da en familias), incluido el precursor de la proteína amiloide (A4) (APP) y los genes de presenilina ( PSEN1 y PSEN2). Las mutaciones en estos genes conducen a la acumulación de placas amiloides en el cerebro, un sello distintivo de la EA.
Las siguientes 30 variantes del gen de la EA que se descubrieron están relacionadas principalmente con la inflamación crónica en el cerebro (o neuroinflamación), lo que también aumenta el riesgo de esta enfermedad cognitiva. Sin embargo, la pérdida de sinapsis es el cambio neurológico que se correlaciona más estrechamente con la gravedad de la demencia en la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, no se habían identificado previamente vínculos genéticos claros entre la enfermedad y estas conexiones vitales.
“Siempre fue un poco sorprendente que las pruebas de genoma completo no identificaran los genes de Alzheimer que están directamente relacionados con las sinapsis y la neuroplasticidad”, dice Tanzi.
Antes de este artículo, el estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) era la herramienta principal utilizada para identificar los genes de la EA. En un GWAS, se escanean los genomas de muchos individuos en busca de variantes genéticas comunes que ocurren con mayor frecuencia en personas que tienen una enfermedad determinada, como la EA. Pero hasta la fecha, las variantes genéticas comunes asociadas con el Alzheimer han representado menos de la mitad de la heredabilidad de la EA.
Un GWAS estándar pasa por alto las variantes genéticas raras (las que ocurren en menos del 1% de la población), un problema resuelto por el WGS, que escanea cada bit de ADN en un genoma.
“Este artículo nos lleva a la siguiente etapa del descubrimiento de genes de enfermedades al permitirnos observar la secuencia completa del genoma humano y evaluar las variantes genómicas raras, lo que no podíamos hacer antes”, dice Dmitry Prokopenko, PhD, de McCance Center for Brain Health de MGH, quien es el autor principal del estudio.
Identificar mutaciones genéticas menos comunes que aumentan el riesgo de EA es importante porque pueden contener información crítica sobre la biología de la enfermedad, dice Tanzi.
“Las variantes genéticas raras son la materia oscura del genoma humano”, dice, y hay muchas de ellas: de los tres mil millones de pares de bases de nucleótidos que forman un conjunto completo de ADN, cada persona tiene de 50 a 60 millones de variantes genéticas. y el 77% son raros.
En su búsqueda por encontrar variantes raras del gen de la EA, Tanzi, Prokopenko y sus colegas realizaron análisis WGS en los genomas de 2247 individuos de 605 familias que incluyen a varios miembros que han sido diagnosticados con EA. También analizaron conjuntos de datos de WGS sobre 1,669 personas no relacionadas.
